生化与细胞所揭示胚胎期衰老细胞的命运

文章来源:  |  发布时间:2018-06-30  |  【打印】 【关闭

  
  6月5日,国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌组的最新研究进展“Embryonic senescent cells re-enter cell cycle and contribute to tissues after birth”。此研究揭示了小鼠胚胎发育过程中衰老细胞(senescent cell)的命运,衰老细胞不会被全部清除,其中一部分可以保留到出生后,并且部分细胞会重新进入细胞周期,进行增殖。该研究拓宽了人们对细胞衰老的认识,暗示了胚胎发育过程中,细胞衰老可能是一个暂时的细胞状态,并且具有可逆性。
  细胞衰老是指随着时间的推移或面临外界应激压力时,细胞增殖能力减弱,脱离细胞周期,该过程与机体衰老(aging),多种疾病(如肿瘤,动脉粥样硬化等)以及组织的损伤后修复等过程具有重要的联系。近期研究发现,小鼠正常胚胎发育过程中中肾管、内耳淋巴囊、神经管和四肢顶外胚层嵴等处有细胞衰老的出现,并且揭示了胚胎发育过程中细胞衰老对组织器官的结构形成起到一定作用。而且研究中指出,在胚胎发育后期,衰老的细胞都会被清除。然而这些研究都是基于P21的表达和SAβ-Gal的染色,并不能说明衰老细胞的真实命运。
  本研究中,研究人员首先通过P21和SAβ-Gal的染色确认它们在四肢顶外胚层嵴处从E15.5天开始消失。为了揭示胚胎期衰老细胞的命运,研究人员在周斌研究员的指导下,利用胚胎时期细胞衰老的分子标志P21,构建了P21-CreER及P21-tdTomato小鼠,发现标记的细胞在E11.5和E12.5天不会增殖,而且会表达衰老细胞的marker,P21、CD44和HP1γ。另外,通过FACS分选E12.5天被标记的细胞,发现这些细胞都会呈现SAβ-Gal的活性。证明了工具小鼠可以在体内标记胚胎时期的衰老细胞,并且可运用P21-CreER小鼠研究衰老细胞的命运。随后,研究人员利用P21-CreER;R26-tdTomato小鼠对胚胎时期的衰老细胞进行谱系示踪研究,发现四肢顶外胚层嵴处的衰老细胞在E15.5和E16.5天并不会完全被清除,而是一直能存活到出生后,只是不再表达P21,也没有了SAβ-Gal的活性。通过EdU和Ki67染色发现,示踪的衰老细胞在胚胎发育后期会进入细胞周期,重新增殖。其他衰老的组织器官处的衰老细胞也存在同样的现象。这一发现首次在体内揭示了衰老细胞的命运,并且暗示了胚胎发育过程中,细胞衰老是一个暂时的细胞状态,而且具有可逆性,也为治疗细胞衰老引起的疾病提供了一个新的思路。
  该研究工作得到暨南大学鞠振宇教授、香港中文大学Kathy Lui教授等的大力支持,得到中国科学院、国家基金委、国家科技部及上海市科委资助。

  图:小鼠胚胎期衰老细胞在胚胎发育后期重新进入细胞周期并贡献至出生后的组织