分子细胞科学卓越创新中心科研人员发现抑制肺癌转移的代谢小分子

文章来源:生化与细胞所  |  发布时间:2019-06-27  |  【打印】 【关闭

  

  肺癌是全世界也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其死亡率居高不下的重要原因就是癌细胞转移。传统手术以及术后放化疗可以有效控制原发肿瘤,但对发生转移的肿瘤往往束手无策。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维研究组的最新研究发现,细胞代谢产物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌转移,为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。该成果于北京时间6月27日凌晨在线发表于国际权威学术期刊《自然》。 

  据统计,我国每年肺癌新发病人数超过73万,死亡人数超过61万,五年生存率低至16.1%,肺癌已然成为“第一大癌症”与“头号癌症杀手”。而95%以上的癌症死亡是由癌细胞转移造成的。以往研究表明,代谢异常是恶性肿瘤的重要特征。这些异常的代谢可重塑肿瘤细胞以增强其生长和存活,但其是否以及如何支撑肿瘤转移却鲜为人知。 

  Snail是一个可以促进癌症快速转移的蛋白质,正常情况下它的mRNA会被细胞内的一类“切割”酶降解,Snail也“自身难保”。但当Snail的mRNA与另一种名为HuR的蛋白质结合后,Snail则变得更加稳定,令切割酶“无从下手”。杨巍维研究组发现,正常细胞中的HuR蛋白多与尿苷二磷酸葡萄糖紧紧“绑定”;但在肺癌细胞中,尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶的第473位酪氨酸发生高度磷酸化,与HuR蛋白结合后,催化原本被HuR紧紧“绑定”的尿苷二磷酸葡萄糖反应生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,并“解绑”HuR蛋白。“解绑”后的HuR蛋白与Snail的mRNA结合,提高了Snail的稳定性,增强了肿瘤细胞的迁移能力,进而促进了肺癌转移。 

  研究人员深入分析临床数据发现,肺癌患者体内的尿苷二磷酸葡萄糖含量与肺癌的转移复发密切相关。相比原发病灶,转移灶中肺癌组织的尿苷二磷酸葡萄糖含量急剧降低;更为重要的是,发生远端转移的肺癌患者的血液样本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也显著降低。此外,他们还发现肺癌组织中尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高,发生肺癌转移的几率越大,且患者的预后越差。 

  本研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制肿瘤的新功能及其作用机制,为肺癌转移的诊断提供了首个生化标志物,有助于肿瘤早期转移的发现,同时还为转移肺癌的治疗提供了新策略。 

  本研究主要由中科院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维研究组与大连化学物理研究所李国辉课题组合作完成。广州大学副教授王雄军,分子细胞科学卓越创新中心博士生刘瑞隆、朱文成,大连化物所楚慧郢为本文共同第一作者。杨巍维研究员为该论文的首要通讯作者,李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到分子细胞科学卓越创新中心程红研究员,高栋实验室博士生李飞的指导与支持。该研究获国家自然科学基金委、中科院和中组部青年千人计划资助。数据收集工作得到分子细胞科学卓越创新中心公共技术服务中心分子平台、化学平台、动物平台和GTP中心的支持。