国际学术期刊Cell子刊《Cell Reports》近日在线发表了生化与细胞所周兆才研究组与宾夕法尼亚大学Mark Greene研究组以及上海巴斯德所李斌研究组共同合作取得的研究成果，报道了FOXP3蛋白翻译后修饰及复合体组装调控其功能的结构机制，揭示了FOXP3蛋白相关生理和病理过程的分子基础。

科学家早在四十年前便已发现，免疫系统中某些特定类型的细胞能够对免疫反应进行复杂调控而不只是简单对抗入侵病原。在过去几十年中，人们对免疫系统如何识别并调控自身与非自身的机理进行了广泛的研究，发现调节性T细胞对包括CD4+效应T细胞，CD8+毒性T细胞，抗原呈递细胞，自然杀伤细胞以及B细胞在内的一系列免疫细胞都具有广泛调控作用。换言之，调节性T细胞对于维持免疫耐受，确保免疫系统安全运行是必不可少的。

FOXP3是决定调节性T细胞分化、发育及功能的关键性转录调控因子，主要特异性表达于天然调节性T细胞中，也可被促炎症因子或炎症抑制因子诱导而在激活的T细胞中表达。越来越多的研究表明FOXP3功能异常与自身免疫、病毒感染和肿瘤等人类恶性疾病密切相关。本课题合作研究团队一系列前期研究发现FOXP3与若干翻译后修饰酶以及转录因子相互作用，形成依赖细胞环境而动态组装的超分子复合物，调控调节性T细胞的状态和功能。

在本项研究中，合作团队主要对FOXP3亮氨酸拉链结构域介导的同源二聚化进行了晶体结构分析，并在结构指导下通过突变研究从生化、细胞和小鼠等多个层面对FOXP3发挥功能的结构与分子机制进行了阐释。研究亮点主要包括：发现FOXP3分子以反平行方式形成同源二聚构象为其自身寡聚的基本单位，且对调节性T细胞功能至关重要；揭示人类X-连锁自身免疫疾病IPEX患者中K250及K252位点突变在病理过程中如何影响FOXP3自身寡聚构象；鉴定K250和K252为FOXP3乙酰化位点，并提出生理条件下该位点乙酰化对FOXP3自身寡聚以及调节性T细胞功能具有重要调控作用。简而言之，该项研究成果通过剖析FOXP3同源二聚化构象及其物理稳定性，从原子水平上建立FOXP3功能复合物的机制模型，阐释生理修饰和病理突变对FOXP3结构与功能的调控与影响。

该研究工作得到国家自然科学基金委和科技部的经费资助。（生化与细胞所）