细胞如何感知营养物质以维持稳态是代谢领域的核心问题之一。细胞感知并应对营养物质水平波动的能力对其生存至关重要。在营养感知途径中，已有多种营养传感器被鉴定出。这些传感器在检测到营养物质丰度变化时，会触发信号级联反应，从而精细调控细胞生命活动以维持代谢稳态。迄今为止，大量研究集中于鉴定代谢途径中的营养感知传感器，但将营养代谢失衡与细胞死亡途径（如细胞凋亡和细胞程序性坏死）直接关联的传感器仍鲜有研究。

甲硫氨酸是人体的必需氨基酸之一。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲硫氨酸的关键代谢产物，是维持正常细胞功能和生存所必需的关键代谢物。同时，SAM作为细胞内主要的甲基供体，能够将其甲基基团转移给多种受体，参与多种合成和分解代谢反应，尤其在一碳代谢中发挥重要功能。此外，SAM在防止细胞死亡和介导抗炎效应方面也具有重要的生理作用，但相关的作用机制仍不清楚。

2025年6月25日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究团队在Cell Metabolism杂志在线发表了题为“RIPK1 senses S-adenosylmethionine scarcity to drive cell death and inflammation”的研究论文，揭示了受体互作蛋白激酶RIPK1在感知营养物质缺乏中的作用，并阐明了RIPK1感知甲硫氨酸及其代谢物SAM的水平，从而控制代谢变化所介导的细胞生死抉择的分子机制。

RIPK1是细胞死亡与炎症的关键调控因子，在多种炎症和退行性疾病中发挥重要作用。在这项研究中，研究团队通过筛选发现多种氨基酸剥夺均会显著诱导细胞死亡，其中仅甲硫氨酸剥夺能够特异性诱导细胞发生RIPK1激酶依赖的凋亡与炎症；而补充SAM则可以逆转这一过程。小鼠低甲硫氨酸饮食模型进一步验证了这一现象：野生型小鼠出现轻度的炎症和肝损伤，而RIPK1激酶活性缺失突变（Ripk1-D138N）可完全缓解这些病理。

此外，研究人员发现，RIPK1能够直接感知SAM水平变化，当甲硫氨酸代谢或一碳代谢失常引起SAM水平降低，RIPK1被激活以启动凋亡与炎症。具体而言：SAM作为甲基供体，在精氨酸甲基转移酶PRMT5的催化下对RIPK1的精氨酸R606位点进行对称二甲基化修饰，抑制RIPK1的激活。

RIPK1含有N端激酶结构域、中间结构域和C端死亡结构域（DD）。R606位点位于死亡结构域，且在进化上高度保守。现有的研究认为RIPK1通过死亡结构域的寡聚化发生自激活，但这一过程如何发生一直是细胞死亡领域中重要科学问题之一。这项研究利用冷冻电镜技术，解析了RIPK1-DD的寡聚化界面结构，发现R606残基直接参与RIPK1的寡聚化，对其激活至关重要。因此，在SAM充足的条件下，R606位点的甲基化修饰可抑制RIPK1寡聚和激活。相反，当甲硫氨酸或SAM缺乏时，未甲基化的RIPK1更容易发生寡聚活化，引发细胞死亡和炎症（图1）。并且在Ripk1-R606K突变小鼠中，低甲硫氨酸饮食下诱导的炎症和肝损伤表型均被显著抑制；而肝细胞特异性PRMT5敲除则会导致RIPK1异常活化和自发的肝炎、肝损伤及肝细胞癌的进展，同样地，Ripk1-D138N突变可完全逆转这些病理特征。

图1. RIPK1感知甲硫氨酸和SAM丰度以控制细胞生死和炎症的机制模型

总体而言，这项研究揭示了RIPK1是一种新型的SAM丰度传感器，能够响应甲硫氨酸和SAM的代谢变化，从而控制细胞的生死抉择。SAM 缺乏会导致一系列与细胞死亡和炎症相关疾病的发生。考虑到RIPK1抑制剂已在多种炎症和退行性疾病的临床试验中取得进展，该研究提示RIPK1可以作为潜在靶点，用于治疗与SAM水平失调相关的人类疾病。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员为本文通讯作者，华中科技大学同济医学院顾劲杨教授为共同通讯作者，交叉中心博士生陈泽钊为第一作者，苏州大学附属第二医院古小松教授为共同第一作者。交叉中心张一小研究员、朱正江研究员、刘建平副研究员等人为该工作提供了宝贵的帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/.cmet.2025.05.014